Thánh Tôma sinh ở Castile Tây Ban Nha, và tên Villanova là thành phố nơi ngài lớn lên. Ngài được giáo dục rất chu đáo ở Ðại Học Alcala và trở nên một giáo sư triết của đại học này.
Sau khi gia nhập dòng Augustine ở Salamanca, ngài được thụ phong linh mục và tiếp tục dạy học, mặc dù ngài hay đãng trí và kém trí nhớ. Ngài làm tu viện trưởng và bề trên tỉnh dòng, và là người đầu tiên gửi các cha Augustine đến Tân Thế Giới. Ngài được hoàng đế đề nghị làm tổng giám mục ở Granada, nhưng ngài từ chối. Và khi tòa giám mục trống ngôi thì ngài lại bị áp lực phải chấp nhận. Số tiền ngài được hưởng để sắm sửa cho tòa giám mục thì ngài đã tặng cho một bệnh viện. Ngài giải thích “Khi dùng tiền cho người nghèo ở bệnh viện thì đó là việc phục vụ Chúa tốt đẹp hơn. Một tu sĩ khó nghèo như tôi thì muốn bàn ghế để làm gì?”
Ngài vẫn mặc các bộ quần áo từ khi còn là đệ tử sinh, mà chính tay ngài khâu vá lại. Các giáo sĩ và người trong dòng xấu hổ vì ngài, nhưng họ không thể thuyết phục ngài thay đổi. Mỗi sáng có đến vài trăm người nghèo đến nhà ngài để được ăn uống và được cho tiền. Khi người ta chỉ trích là ngài bị lợi dụng, ngài trả lời, “Nếu có những người không chịu làm việc thì đó là phần của chính phủ và cảnh sát phải đối phó. Nhiệm vụ của tôi là giúp đỡ và an ủi những người đến với tôi”. Ngài nhận nuôi các trẻ mồ côi và ngài thưởng tiền cho những ai đem các trẻ về cho ngài. Ngài khuyến khích những người giầu có hãy bắt chước ngài, để trở nên giầu lòng thương xót và bác ái hơn là giầu của cải trần gian.
Ngài thường bị chỉ trích là không khắt khe, và không mau chóng trừng phạt những kẻ có tội; ngài nói, “Hãy để họ (người chỉ trích) tìm hiểu xem Thánh Augustine và Thánh Gioan Kim Khẩu có rút phép thông công hay ra vạ tuyệt thông để ngăn chặn những người say sưa và phạm thượng, là những người mà các ngài đang săn sóc không”.
Khi ngài sắp chết, Thánh Tôma ra lệnh lấy tất cả tiền của ngài có mà phân phát cho người nghèo. Các vật dụng của ngài thì được tặng cho văn phòng hiệu trưởng trường cũ của ngài. Thánh Lễ được cử hành và sau khi Truyền Phép, ngài thở hơi cuối cùng với những lời: “Lạy Chúa, con phó linh hồn con trong tay Chúa”.
Ngay khi còn sống Thánh Tôma Villanova đã được gọi là “người bố thí” và “cha của người nghèo”. Ngài được phong Chân Phước năm 1658.
Ngài được phong thánh năm 1831, và được tuyên xưng Tiến Sĩ Hội Thánh năm 1871.